2023-12-11

预混与共处理药用辅料的定义

       预混与共处理药用辅料系将两种或两种以上药用辅料按特定的配比和工艺制成具有一定功能的混合物，作为一个辅料整体在制剂中使用。既保持每种单一辅料的化学性质，又不改变其安全性。根据处理方式的不同，分为预混辅料与共处理辅料。

       预混辅料（Pre-mixed excipient）系指两种或两种以上药用辅料通过简单物理混合制成的、具有一定功能的且表观均一的混合辅料。预混辅料中各组分仍保持独立的化学实体。

       共处理辅料（Co-processed excipient）系由两种或两种以上药用辅料经特定的物理加工工艺（如喷雾干燥、制粒等）处理制得，以达到特定功能的混合辅料。共处理辅料在加工过程中不应形成新的化学共价键。与预混辅料的区别在于，共处理辅料无法通过简单的物理混合方式制备。

01 研发背景和上市情况

       1986年FMC公司申请了第一个微晶纤维素与碳酸钙共处理辅料，共处理辅料（Co-processed excipient）的概念被首次提出。此后多家国际著名药用辅料生产商开始研究和开发预混与共处理药用辅料。目前，多种共处理辅料已被成功开发并应用于多种药物制剂的生产中，如法国Roquette公司的甘露醇淀粉复合物（Pearlitol Flash），德国Meggle公司的纤维素乳糖80（Cellactose 80），德国BASF公司的乳糖、聚维酮和交聚维酮直压共处理辅料（Ludipress）、德国JRS公司的硅化微晶纤维素（Prosolv）系列和美国FMC公司的微晶纤维素-羧甲纤维素钠（Avicel RC/CL）等。随着国内药物制剂研发水平的提升，对制剂工艺及新型辅料的需求不断提高，近年来国内辅料企业也着力于共处理药用辅料的研制。

02 开发价值和优势

       预混辅料并不是几种单一辅料的简单任意混合，这个过程仍然是复杂的，因为每种辅料都可能和其他辅料发生相互作用。它是经过专业的技术人员不断地探索和研究，如同新药开发一样，需要大量的处方筛选，寻找各种性能适合的单一辅料，不断地调整辅料之间的比例，每一步还需要通过严格的性能测试，稳定性考察，同时还要考虑其与各种活性药物的兼容性，最终获得一个满足技术要求的完善的配方。

       对于药品研发人员来说，直接使用预混辅料，不仅可以赋予制剂产品许多新的功能，还可以省略掉相当一部分的处方筛选工作。我们只需要了解某一种预混辅料的特点，并适当的加以运用，就可达到原来使用多种辅料反复调配才能达到的效果，大大地缩短了研发周期。

       对于生产厂家来说，原来多种辅料反复地采购，质量检验，储存等大量的工作，都被单一的预混辅料代替，大大提高了生产效率，降低了生产成本。

       在固体制剂开发中，共处理辅料的应用给配方及工艺带来了极大的便利。如在直压工艺中，共处理材料的流动性与可压性，大大简化了辅料选择，提高了工艺稳定性，从而节省了制造时间和成本。如今传统的片剂采用蔗糖包衣的方法基本退出市场。薄膜包衣预混剂由成膜材料、增塑剂、填充剂和色素等构成，外观上是颜色一致的均匀粉末，进行片剂包衣时比蔗糖包衣简单方便，并降低了片剂的质量和体积。预混包衣辅料中加入其他合适的辅料，可以增强防潮、改善外观、掩盖药物不良气味、调整口感等各种性能，并可以满足药物肠溶、胃溶或者控释要求。

       连续化生产是固体制剂开发未来的一个趋势。鉴于单一辅料性能的局限，连续化生产工艺现在仍然极具挑战性，但共处理辅料的开发与应用，对于连续化生产中所遇到的流动性、可压性以及均一性问题都带来了极大的改善，使连续化生产工艺变得更简单。

03 相关指导原则的陆续发布

       2015年12月31日，欧洲药典新章节草案“预混辅料”在27.4中公布，在拟定的章节中，预混辅料定义为“两种或更多种辅料通过物理预混获得的混合物，其中不含有分子键”。用于预混的单个辅料必须符合欧洲药典中相应的各论要求，以及药用物质的通论要求。另外，预混辅料还要符合药用物质通论的要求。预混辅料可以通过只会发生物理反应的工艺过程制得，例如，共同干燥，喷雾干燥，制粒，挤出和高剪切分散。这些工艺可以是间歇生产也可以是连续工艺。所拟的各论包括部分为属性、鉴别、测试、含量、标签和功能性相关特性。在“测试”部分提议“为最终预混物料整体质量定义质量标准”，“如果预混辅料包括了单成分各论中未受控的杂质，则必须指明并进行适当控制”。

       2019年7月26日，国家药典委员会拟制定《预混与共处理药用辅料质量控制指导原则》，并收载于《中国药典》四部。该指导原则的发布弥补了我国对预混与共处理药用辅料在法规层面和技术层面的空白，也充分体现出市场对新型药用辅料研发应用的迫切需求。

北京诺康达

       长久以来，我国药物辅料发展处于滞后状态，根据相关统计，美国大约有1500种辅料在使用，而欧洲大约有3000种药用辅料在使用。与国际相比，我国制剂使用的药用辅料大约500余种，中国药典四部药用辅料仅收载335种。近年来，随着新药物、新剂型和围绕一致性评价为基础的药物集采制度的实施下，高质量的药用辅料和填补国内空白的创新辅料的研发攻克尤为重要。目前我国对用于高端制剂的高质量辅料具有较强的进口依赖性，不仅进口价格高昂，且供货周期长，且面临断供的风险。构建基于辅料质量提升和创新辅料的研究的高端制剂开发，实现逐步替代进口，满足我国新剂型的开发生产以及提高药物制剂质量的要求，并带动药用辅料升级和企业转型的同时，可支撑大批高端制剂产品质量的提高，具有十分显著的经济效益。基于高端制剂的发展降推动医药行业的高质量发展，有利于社会可持续发展，有利于降低医保的同时，满足人民大众对高质量药品的需求，显著提高人民幸福指数，有利于健康中国的目标实现，具有显著的社会效益。

       诺康达是一家以辅料研究为基础，制剂技术为核心的医药研发企业，承担了2项国家“十三五”重大专项课题“基于生物智能高分子材料的多孔微球与3D打印制剂及其产业化技术研究”“药物一致性评价关键技术与标准研究”。自主研发的1项1.1类辅料、3项2.1类辅料在2021年均已完成国家药审中心备案，技术填补了国内空白。随着制剂技术的不断发展，目前公司形成了六大核心制剂技术，分别是反向研究技术、眼科长效缓释技术、缓释微球技术、非水溶剂复杂注射剂及纳米晶技术、包芯片技术、乳剂及细颗粒剂技术等，解决行业新材料和关键产业化技术创新。以眼科长效缓释技术为例，诺康达基于该制剂技术，同时开发了应用于该制剂技术的三个创新辅料（5(6)-羧基荧光素琥珀酰亚胺酯 、三赖氨酸醋酸盐、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯），在研的眼内插入剂项目，为未来干眼症、眼部炎症等眼科植入药品开发方面提供了新的治疗手段。

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